Solukuolema on normaali elämänilmiö, ja siihen liittyvä tutkimus on ollut hotspot biotieteen alalla. Lauseen eri mekanismeista solukuoleman tapa on myös erilainen, yleinen soluapoptoosi, pyroptoosi, nekroosi, tikkukuolema ja niin edelleen. Niistä rautakuolema, vuonna 2012 nimetty uudentyyppinen solukuolemamenetelmä, on noussut viime vuosina tutkimuksen painopisteeseen. Samoin kuin rauta, myös kupari on välttämätön hivenaine kaikissa elävissä organismeissa, ja nisäkässoluissa sitä yleensä pidetään erittäin alhaisina. Solunsisäiset kupari-ionipitoisuudet, jotka ylittävät homeostaattisen mekanismin ylläpitämisen kynnyksen, osoittaisivat myös sytotoksisuutta.

Maaliskuussa 2022 Science-lehti julkaisi tieteellisen artikkelin Kuparin aiheuttama solukuolema kohdistamalla lipoyloitu TCA-syklin proteiini solukuolemateemaansa, ja ensimmäinen kirjoittaja on Peter Tsvetkov, Todd R. Golubin tiimistä Broad Institute of Harvardista ja MIT:stä. . Tässä artikkelissa tutkijoiden monisteen esiintymismekanismi eroaa selvästi tunnetusta kontrolloidusta solukuolemasta eli solujen apoptoosista, pyroptoosista, nekroottisesta apoptoosista ja rautakuolemasta, nimeltään "kuparikuolema" (Cuproptosis).

Analyysin ilmiöitä, mekanismeja ja sairausmalleja tutkijat havaitsivat, että kuparin kuolema tapahtuu kuparin suoran sitoutumisen kautta trikarboksyylihapposyklin (TCA) liposyloituihin komponentteihin. Tämä johtaa lipoyloituneiden proteiinien aggregoitumiseen ja rauta-rikkiklusteriproteiinien häviämiseen, mikä laukaisee proteotoksisen stressin ja lopulta solukuoleman.

Tutkijat testasivat ensin 489 erilaista solulinjaa, joissa oli erilaisia ​​kupari-ionoforin rakenteita, ja osoittivat, että kupari-ionofori voi aiheuttaa solukuoleman, joka riippuu pääasiassa solunsisäisestä kuparin kertymisestä. Varmistaakseen, vaikuttavatko tunnetut solukuoleman tavat tähän kuolemantapaan, tutkijat käsittelivät soluja tuhoamalla BAXhe BAK1:n, solun apoptoosin avaintekijän, ja käyttämällä tunnettuja solukuoleman estäjiä (apoptoosin kaspaasin estäjät, rautakuolema Ferrostatiini -1, nekrovärjäys-1 nekrotisoivaan apoptoosiin ja N-haiman kysteiiniin vasteena oksidatiiviselle stressille), ja havaitsivat, että kupari-ionoforin aiheuttama solukuolema ei eliminoitunut. Tämä viittaa siihen, että kupari-ionoforin aiheuttama solukuolema on erillinen mekanismi tunnetusta solukuoleman tavasta.

Samaan aikaan tutkijat havaitsivat, että solut, jotka ovat riippuvaisempia mitokondrioiden hengityksestä, olivat noin 1000 kertaa herkempiä kupari-ioni-indusoijille kuin glykolyyttiriippuvaisille soluille. Hoito mitokondrioiden antioksidanteilla, rasvahapoilla ja mitokondrioiden toiminnallisilla aineilla voi muuttaa merkittävästi solujen herkkyyttä kupari-ioneille.

Lisäksi elektroninkuljetusketjun (ETC) kompleksin estäjät sekä mitokondrion pyruvaatin sisäänoton esto vähensivät kuparin aiheuttamaa solukuolemaa, joista millään ei ollut vaikutusta rautakuolemaan. Samalla havaittiin, että trikarboksyylihapposykliin (TCA) liittyvien metaboliittien määrä muuttui kuparikantajalla käsitellyissä soluissa, mikä viittaa siihen, että solukuolema voi vaikuttaa trikarboksyylihapposyklin (TCA) vaiheessa.

Kuparikuoleman aineenvaihduntareittien tutkimiseksi edelleen genominlaajuinen CRISPR-Case9-toimintojen menetysseulonta tunnisti seitsemän geeniä, jotka liittyvät kupari-ionoforin aiheuttamaan solukuolemaan, mukaan lukien FDX 1. Tutkimukset vahvistivat, että FDX 1 ja proteiinin lipoylaatio ovat avaintekijöitä. kupari-ionoforin aiheuttamasta solukuolemasta. Kuparin ylimäärä edistää lipoyloitujen proteiinien FDEX 1:n menetystä, mikä johtaa proteiinin lipoylaatiotoiminnon täydelliseen menettämiseen ja solunsisäisen pyruvaatin, A-kuproglutaraatin, kertymiseen ja sukkinaatin kulutukseen, mikä osoittaa, että

Kaiken kaikkiaan ryhmä löysi uudenlaisen solukuoleman menetelmän ja antoi sille nimen kuparikuolema (Cuproptosis) erottaakseen sen olemassa olevista solukuolemamenetelmistä. Kuparin kuoleman pääprosessi riippuu solunsisäisten kupari-ionien kertymisestä, jotka sitovat suoraan trikarboksyylihapposyklin (TCA) syklin lipoyloituneita komponentteja, mikä johtaa näiden proteiinien aggregoitumiseen ja säätelyn purkamiseen, mikä estää trikarboksyylihapposyklin (TCA) laukaisee proteotoksisen stressin ja indusoi solukuolemaa. Tiimi paljasti lisäksi, että FDX 1 on kuparikuoleman avainsäätelijä ja proteiiniasylaation ylävirran säätelijä.

FDX 1:n ja lipoyloitujen proteiinien runsaus liittyy voimakkaasti moniin ihmisen kasvaimiin. Solulinjojen, joissa oli korkea lipoyloitujen proteiinien taso, vahvistettiin olevan herkempiä kuparin kuolemalle. Nämä havainnot viittaavat siihen, että kupari-ionofori voi olla potentiaalinen terapeuttinen lääke syöpäsoluille, joilla on tällaisia ​​metabolisia ominaisuuksia.